时任辽东经略的王在晋则评价道：毛文龙收复镇江，擒缚叛贼，四卫震动，人心响应。报闻之日，缙绅庆于朝，庶民庆于野。自清、抚（清河、抚顺）失陷以来，费千百万金钱，萃十数万兵力，不能擒其一贼。此一捷也，真为空谷之音，闻之而喜可知也。
    镇江大捷后，努尔哈赤派大军反扑，毛文龙兵少难支，退入朝鲜。朝鲜人延续了萨尔浒之战时的做法，朝鲜的节度使郑遵、朴烨引后金军包围毛文龙于林畔，双方进行了激烈战斗，一日七战，杀伤相当，最终毛文龙还是取得了胜利，后金撤兵。
    此后，毛文龙以皮岛、铁山为基础，建立了东江抗金根据地。天启二年（1622年）六月，明熹宗正式任命毛文龙为平辽将军总兵官、征虏前将军，开镇东江。
    东江镇建立后，毛文龙一面招抚因战火而流离失所的辽东百姓，前后接济安置百万余人。一面遣将四出，不断深入后金腹地，消灭敌人的有生力量，逐渐成为后金心腹大患。后金官员称：毛文龙之患，当速灭耳！文龙一日不灭，则奸叛一日不息，良民一日不宁。
    从1621年起，毛文龙派遣了大量人员到后金统治地区刺探情报，扰乱敌人后方，使得后金方面疑惧益甚，凛凛终日，日惟追杀毛兵奸细（汪汝淳《毛大将军海上情形》）。
    女真人有被毛文龙派去的细作骗到家里杀死的，有一起喝酒时被毒死的，有被酒灌醉了之后杀死的。在后金境内设立的哨卡，晚上睡觉都不能点燃火堆，否则毛文龙派来的人看见火光后就会过去把后金士兵砍死。
    正因此，天启三年（1623年）四月二十三日，努尔哈赤在下达的一份命令中说：驻各处之步兵马兵、哨卒，勿与汉人交往，勿去汉人之家。若与汉人交往，去汉人之家，则治以大罪。（《满文老档》）
    毛文龙不断策动在辽东的汉人用各种武器杀死后金士兵，于是努尔哈赤命令彻底没收汉人的一切军械武器，并且严禁向汉人售卖军械武器。天启三年四月初六他下令说：汉人军士及百姓，凡有弓矢刀枪炮等军械，限于二十日内，送交各该管官。谕二十日隐匿不送者，被人首告，治以重罪。（《满文老档》）
    毛文龙还常给后金将领写信，然后故意泄露，用反间计除掉敌手，汪汝淳《毛大将军海上情形》记载努尔哈赤大将阿骨就是这样被杀死的。
    在毛文龙不断派人打入后金内部的同时，毛文龙还派兵收复了金州和旅顺，使得辽南重新回到大明怀抱。
    毛文龙的存在，导致后金都快崩溃了，辽民反抗几无休日，要以区区一个辽东，灾害连年不断之时，常年维持十万有战斗力的军队，谈何容易？据满族人自己的《满文老档》记载：
    当时国中大饥荒，一金斗粮食买到八两银子，人民有人吃人肉，那个时候国中银两虽然很多，但是没有可供贸易的市场，所以银贱而物品十分昂贵，一匹好马，价值三百两银子，一头好牛，价值一百两银子，一匹蟒缎，价值一百五十两银子。到处都是盗贼，偷盗牛和马，人与人之间相互杀戮，国家十分混乱。3
    鉴于后金即将崩溃，许多投降努尔哈赤的汉族将领都在思考自己的退路，甚至连李永芳都跟毛文龙私下接触了，当然这一切都瞒不过努尔哈赤。天启三年五月初七，努尔哈赤给李永芳写信：
    李永芳，当初你这厮在抚顺归顺朕时，朕觉得你小子是个明白事的人，所以收下你，把孙女嫁给你（李永芳的老婆是努尔哈赤第七子阿巴泰之女）。蒙上天眷佑，朕出兵叶赫、哈达、乌拉、辉发都打赢了，萨尔浒之战、抚顺清河之战、开原铁岭之战、沈阳辽阳之战、广宁之战都打赢了，朕打蒙古也赢了。但你李永芳却认为这只是朕一时得势，早晚天下还是明朝的。辽东汉人屡欲谋反，彼等密谋之书不断传来。朕每欲查抄之，因你这厮心向明朝，便总是阻拦，直到这批汉人叛逃到明朝那边，尔心始快，朕一经发觉而诛杀叛逃者，你就不爽。你要暗通明朝，可是最近北京城内护城河两次出现大片红血，北京各衙门的古树也在大风中被连根拔了，这是天象示警，告诉你投奔明朝是不吉利的。可是你还要叛逃到明朝这边，你既辜负了你的养身之父，也辜负了你的岳父（努尔哈赤之子）。然而现在既然你已经当了朕的孙女婿，而且蒙古、朝鲜他们都知道这件事，倘若朕对你治罪，恐为他人耻笑于我，亦耻笑于尔。故不予治罪，默然处之，然我心怨恨，所以把这些心里话告诉你出口气痛快痛快！（《满文老档》）
    私通毛文龙，如果换了一般的汉奸，努尔哈赤肯定是要杀掉的，但无奈，李永芳是投靠他的头号汉奸，努尔哈赤还把自己第七子阿巴泰的女儿嫁给了他，他已成为投降后金的一个活广告。如果连李永芳都被自己杀了，那估计没有汉人再敢来效力了，光靠那点女真人，后金肯定不可能维持下去。所以明知道李永芳和毛文龙有联系，努尔哈赤也不能把李永芳杀掉，尤其这封信的最后一句话，真有哑巴吃黄连，有苦说不出，打碎牙和血吞的感觉！
    一贯是后金在明朝内部有内应，而毛文龙也在后金内部安插内应。1623年9月，毛文龙在后金的内应飞报，努尔哈赤准备西征攻打山海关一线。为了牵制后金，毛文龙率三万大军，直捣后金故都赫图阿拉，以攻其必救。后金在赫图阿拉以南设有董骨寨、牛毛寨、阎王寨三座要塞，深沟高垒，易守难攻，是其起家时的根本。九月十三日，毛文龙率部深入敌境，他说：今日深入贼巢，不可不力战，如有退缩，即行斩首！他的身先士卒很快使全军攻克董骨寨，激战至十六日，占领牛毛寨、阎王寨，将后金守敌全部消灭。十七日，后金军反攻，想夺回三寨，毛文龙设伏以待，在地里埋了许多地雷，后金军纷纷被地雷炸得血肉横飞，无法反攻。