一个月后，张献忠在逃跑途中遭陕西官军贺人龙部截杀，两千多人投降。张献忠只能窜入深山老林，摘采野果度日，身边仅有残卒数百人。
    杨嗣昌于是令左良玉彻底歼灭张献忠，左良玉虽连战连胜，但数月的激战也使得军士疲惫，而深山老林里搜人这种费力的活自然他不愿意做，于是只是把山围起来，没有继续追剿。杨嗣昌奸佞之徒，此前卢象升在抵御皇太极第四次南侵时就是他始终在作梗，此番他上奏将左良玉免去平贼将军的官职，以贺人龙取而代之。崇祯下诏准奏。但崇祯准奏后杨嗣昌又觉得临阵换将是兵家大忌，于是又上奏崇祯建议收回成命，如此杨嗣昌把左良玉和贺人龙都得罪了。左良玉恨他夺印，贺人龙恨他说话如同放屁一样。如此，张献忠就在明军内斗中从深山老林里杀出，与罗汝才汇合。两相商议，觉得左良玉在湖北太厉害，只有逃入四川才有生路。
    四川没有剿贼的经验，张献忠在四川如入无人之境，崇祯十四年（1641年）张献忠又杀回湖北，数年征战，使得张献忠发明出一种行之有效的新战术，此战术打仗时选一人在前，叫领头子，部下鱼贯而进，领头子就五六个人，有进无退，退者必斩，一个领头子战死，后面补上一个，如果有三个领头子战死就鸣金收兵。除正面冲锋外还有左右翼策应，他的部下穿特制绵甲，箭镞射不穿，这是他进攻时的战法，他防御时在阵前摆三万军马，称之为三堵墙，如果前面的马要跑则杀死，后面的补上，一旦抵挡不住明军进攻，张献忠就撤退，明军便追击，此时张献忠令精兵用长枪刺明军马腿，然后再合围，结果总能战胜明军，他的实力越来越强。
    张献忠率军杀到襄阳城下，他选二十人穿明军服装，持从明军处缴获的兵符印信进入襄阳。二十人在城内首先持刀砍杀守门士兵，然后放火，张献忠率大部队趁势杀进来，襄阳遂为张献忠攻陷，七十多岁的襄阳王朱翊铭被押到张献忠面前，连声喊道：求千岁爷爷饶命！
    张献忠：明明你是千岁，反倒叫我千岁，我不要你别的，只借你人头一用！
    朱翊铭哀求道：宫中金银财宝随便千岁爷爷拿走。
    张献忠狞笑着说：说这些有屁用！事到如今你有何办法不让我把这些宝贝搬走？只要把你杀了，杨嗣昌就会以陷藩（导致藩王被害）之罪被杀。说罢杀了朱翊铭。（吴伟业《绥寇纪略》、张岱《石匮书后集》均记载了此段对话）值得一提的是，此次攻陷襄阳后张献忠做了自己人生中唯一一件好事，下令开仓放粮，将府库的十五万两白银分给灾民。
    杨嗣昌得知襄阳王的死讯，知道自己在劫难逃，便服毒自杀，结束了可耻的一生。杨嗣昌葬于武陵，日后张献忠攻陷武陵，把杨嗣昌七世祖墓皆一一掘出，鞭尸，派兵士用大刀把杨嗣昌夫妇尸体大卸八块，然后焚尸。
    在张献忠于四川、湖北攻城略地之时，李自成也没闲着，一开始听说张献忠进入四川，人马很少的李自成便打算去四川投奔张献忠，结果在四川梓潼被洪承畴打得大败，逃到鱼复山（重庆奉节），史称鱼复山受困。
    李自成觉得天要灭亡自己，便对刘宗敏说：人们都说我将来能成就帝业，你去占卜一下，如果不是吉卦，就拿我的人头向官军投降把。刘宗敏连占三卦，居然都是吉卦，于是他决定死心塌地跟随李自成，他向李自成表决心，杀死自己的两个妻子，更恐怖的是李自成的其他部下也学刘宗敏，都杀自己的妻子来表决心。
    在此期间，张献忠从四川杀回湖北，李自成则趁着官军在湖北围剿张献忠、罗汝才之际进入河南。
    李自成入河南时只有一千人，然而河南连年灾害，加之明廷七个藩王封于此地，土地高度集中，穷人非死即逃，桀黠不逞者遂相率为盗，于是李自成进入河南后数以万计的农民投奔了李自成，李自成重整声威。
    崇祯十四年（1641年）正月二十日，李自成率军攻克洛阳，俘虏明朝宗室福王朱常洵，朱常洵之子朱由菘侥幸逃出，他就是日后中国史上最奇葩的皇帝;弘光帝，他的问题我们下册书再谈。
    在洛阳福王府邸，珍贵红木制成的无数王府家具被当作柴火烧，烘烤着柴火上的一口千人锅，沸腾的开水中除了七八只梅花鹿外，李自成下令把福王也扔进去，福王挣扎着扑腾，刚抓住一只浮起的梅花鹿尸体喘息，在大锅周围几个围观的士兵立刻用长矛戳他的胳膊，使福王不得不惨叫着松开手，重新在沸腾的开水中游泳。一个小时后福王和梅花鹿被煮熟了。然后农民军一起分吃这些肉。最后李自成还单独将福王的血放出，拿鹿血和着吃，还称其为福禄（鹿）酒。（吴伟业《鹿樵纪闻》）
    攻克洛阳后，李自成进围开封，他万箭齐发，城上明军用一种特质短箭回射，这种短箭射程三百步，李自成伤亡很大。他于是下令用云梯攻城，农民军像猴子一样攀缘而上，守军用炮轰远处要杀来的农民军，用火铳打死攻城的农民军，再近了用砖头猛拍，农民军纷纷坠落而亡。
    李自成于是打起了地道战，他让每人手拿铁锹，在城下凿几下就退出，然后再上第二批、第三批，谁如果凿下一块砖，赏一两银子，如此一块一块竟凿开一个洞，人可在洞里藏身躲避砖头。城上守军用铁杵对准洞穴位置向下捅透，捅到洞穴后，顺着洞口往下倒滚烫的沸水，或者投下万人敌。万人敌是什么东西呢？是明军的秘密武器，重四十公斤，是大型爆炸燃烧武器，皮为泥质，在明末发明出来。此外明军还用大木头制造一种悬楼，如同碉堡，明军可从悬楼发射炮弹，使农民军无法靠近城墙根。